لايوجد سبب معين معروف للاكتئاب النفسي بصورة مباشرة ولكن توجد الكثير من العوامل المساعدة على ظهوره أو استمراريته أو شدته:

1. النواقل العصبية:حيث يعزى لها الدور الأكبر في إحداث الاكتئاب، حيث يكون هناك اضطراب واضح في الأحماض الأمينية مثل النورأدرينالين،السيروتونين، الدوبامين، وغيرها من النواقل العصبية.

2. الوراثة: تزداد نسبة إصابة أقارب المصاب من الدرجة الأولى بنسبة ثلاث مرات أكثر من الآخرين. كما أن دراسات التوائم والدراسات العائلية الأخرى أكدت أن العامل الوراثي قوي جدا في الاصابة بالاكتئاب. وتقل نسبة الاصابة كلما قلت صلة القرابة بالمصاب.

3. العوامل النفسية والاجتماعية:الأحداث الحياتية والأسرية والضغوط النفسية السيئة تعتبر من العوامل المهمة في الاصابة بالاكتئاب وفي استمراريته، بل أكدت الدراسات أن هذه الضغوط قد تسبب تغيرات عضوية دائمة في الدماغ لا تؤدي للاكتئاب فقط بل لتكراره أيضا.

4. المخدرات: يتوهم الكثير من الناس أن بعض أنواع المخدرات وبالذات المواد المنشطة هي علاج للاكتئاب والحقيقة أن أغلب أنواع المخدرات إن لم تكن كلها مرتبطة سببيا بالاكتئاب ويدرك ذلك المدمن نفسه ويشعر بذلك بشكل متكرر بعد زوال تأثير المخدر مباشرة.

5. الأمراض الجسدية: كهبوط وظيفة الغدة الدرقية(Hypothyroidism)، وتصلب الدماغ التعددي، والايدز، والسرطان وغيرها.

6. الأدوية:كموانع الحمل والكثير من العلاجات الهرمونية، أدوية الضغط والقلب، وبعض المسكنات.